大家好，我是来自中山大学的左涛，很高兴今天能够跟大家分享有关肠道病毒的故事。
以往大家的认知里面认为，病毒是病原，对人体是有害的。我们今天就带着这个疑问，来了解一下肠道病毒到底是有害的还是有益的？
首先，我们来看，人体的肠道病毒的物种组成是怎么样的？也就是说，人体肠道病毒都有哪些？
肠道内细菌数量巨大，与人体健康和疾病发生都息息相关，而且人体90%的疾病与肠道细菌群的紊乱密切相关。
肠道病毒作为肠道细菌的伙伴，其在人体肠道中的存在数量是细菌总量的1~10倍。也就是说，肠道病毒的总量比细菌总数还要高一个数量级。这其中大部分肠道病毒是原核生物病毒，也就是噬菌体。
人体内肠道的病毒主要分为噬菌体和真核生物病毒，噬菌体占了90%，甚至是95%以上。其中包括了双链DNA病毒，主要为有尾噬菌体目，也就是肠道中最丰富的噬菌体种类。再就是单链DNA病毒，主要有微病毒科的噬菌体。
肠道里还有少量的真核生物病毒，包括DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒里有环病毒属、疱疹病毒和腺病毒等等。还有更少量的RNA病毒，主要是植物性来源的RNA病毒，和一过性的病原性RNA病毒，包括环状病毒、轮状病毒和冠状病毒，也就是新冠病毒等等。
总的来说，肠道里的病毒物种组成千变万化，其受众多的外在和内在因素的影响，包括地理位置、城市化因素、年龄、饮食、药物治疗、种族，还有卫生情况等等。
在这里，我还想再单独强调一下人体内存在着少量的真核生物病毒，平均每个人人体内存在5~10种的慢性真核生物病毒感染，比如来自于肝炎病毒、腺病毒、内源性反转录病毒、瘤病毒、EB病毒、疱疹病毒和细环病毒等等。
这些病毒在人体免疫健全或者是稳态情况下，一般是不引起疾病的，处于潜伏状态。但是如果人体处于免疫力低下或者是免疫抑制状态，这些真核病毒就会机会性地增殖，或导致疾病。
人体肠道的病毒群经历了怎样成熟的过程呢？
其实人从出生开始，肠道就迅速地被大量的噬菌体和细菌定植。这个时候主要是噬菌体偏多、细菌偏少，真核生物病毒是最少的。
接下来到了2岁的时候，开始逐渐增多的是细菌，噬菌体会相应地减少。到了成年的时候，噬菌体和细菌基本上是一个平衡状态，真核病毒仍然是非常少的。
在我们成长的过程中，少数真核病毒的机会性定植，会导致少量真核生物病毒的存在。
到了老年的时候，这种噬菌体和细菌的动态平衡就发生变化了。噬菌体的总量就开始慢慢增加，尤其是在长寿老人中，这种现象尤为明显，裂解型的噬菌体也会明显地增多。
在百岁老人中，明显增加的噬菌体都有哪些？其实它包括了来自另枝菌属、副杆菌属、梭菌属、爱格士菌属、瘤胃球菌属和阿克曼氏菌等等这些细菌来源的噬菌体。
这些噬菌体的增加，可能与宿主菌的功能和结构改变显著相关，也与维持人体肠道的氧化-还原平衡相关，所以也被认为与人体的长寿健康是相关的。
对于我们中国人群，肠道病毒组成到底是怎么样的？
为了回答这个问题，我们大约在5年前就开展了一项研究，纳入了大约1000例的健康中国成年人，主要是来自云南的多民族农村和城市居民，还有少量来自香港的城市居民。
这些民族的农村居民主要来自6个民族，包括汉族、藏族、苗族、白族、哈尼族和傣族。主要来自云南特定的少数民族聚居区，它们分布于云南的周边地区，城市居民则是来自于昆明的多民族混居城市。
我们研究了这些人群的肠道病毒的物种组成，从右边这张图可以看到，总的来说，中国人群的肠道病毒组成差异非常大的，呈现了一种连续性的变化。从左边第一个人到右边的最后一个人，组成几乎完全是不一样的。
如果我们把城市居民和农村居民，还有各个民族的人群分开来看，看他们的病毒物种组成，两者的差异还是非常大的。几乎对于城市居民和农村居民来说，每一个民族都会有显著差异。
在民族组成差异上来看，汉族、藏族和苗族比其他民族的差异是最明显的。
我们通过进一步的农村和城市居民的病毒组成多样性比较，从这个热图，我们也可以看出来，藏族和汉族的农村居民肠道病毒物种是显著要少一些的，也就是他的物种多样性也会少一些。在其对应的城市居民中，这种物种组成差异反而与其他民族的差异就没那么大了。
其实这也就提示了，在一个人口密度大的多民族混居城市地区，肠道病毒可能会出现物种的均一化现象。
对于差异这么大的肠道病毒组成结构，我们也观察了到底哪些因素是影响中国人群肠道病毒组成差异的关键性，或者是重要性的因素。
我们发现排在前几位的因素，主要还是人群聚居地或者是地理位置，再就是饮食习惯，包括快餐食用频率等等，还有用药史、城市化相关因素等等，这些都是影响肠道病毒组成的关键因素。
接下来，我们看肠道病毒的功能都有哪些？
存在于肠道的病毒主要是通过以下几个方面，来影响人体的健康稳态，或者是疾病的发生。
一方面，肠道病毒其实主要还是噬菌体，可以与细菌互作，然后影响细菌群的物种组成和表型。
另一方面，病毒其实可以作用于人体的免疫系统，尤其是真核生物病毒。真核生物病毒对人体的作用主要是依靠人体的感应和效应元件，从而介导人体对病毒的免疫防御稳态。
人体对病毒的感应元件都有哪些呢？
这些感应元件包括对真核生物病毒和原核生物病毒的感应，主要包括有TLR3/7/8，这些都是RNA的传感器，像TLR9是病毒DNA的传感器。病毒DNA传感器还包括了环状GMP-AMP合酶（cGAS），RNA传感器包括了视黄酸诱导基因蛋白（RIG-I）、黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）等等。
这些感应元件共同介导了人体的先天性抗病毒免疫防御，也就是个体间在这些感应元件或者效应元件上的基因组成差异或者是表达量差异，导致人体对病毒识别和反应差异。
另外，噬菌体可以进入人体血液循环，并激活体液免疫。噬菌体也可以黏附到肠道黏膜上，从而抵御病原菌在肠道黏膜上的定植侵袭。
病毒和噬菌体可以激活人体的获得性免疫，可以经过抗原呈递细胞（ABC）处理呈递之后激活不同的免疫细胞，尤其是T细胞，从而分泌不同的细胞因子，包括白介素-22、白介素-15或者干扰素（IFN），从而介导异质化的免疫反应。
在另外一个层面上，肠道噬菌体和细菌是如何在肠道互作的呢？
从噬菌体和细菌的个体行为上来看，其实主要分为3种方式。
第一种是裂解性的生命周期，主要是噬菌体通过裂解细菌来发挥作用。
第二种是溶原性的作用，也就是噬菌体通过插入细菌的DNA中，实现随细菌复制而复制，但不裂解细菌的一种生活方式。
第三种主要是慢性侵染或者说是假溶原性状态。这种主要是噬菌体实现细菌胞内的复制和释放，但不裂解细菌。
总的来说，健康稳态下的肠道，基本上以溶原性和假溶原性状态的噬菌体居多一些。
在群体行为中，噬菌体是如何影响肠道细菌群的？
一方面，人体状态是时刻变化的，这种变化会影响肠道的整个微生态结构。噬菌体在这种状态下往往会通过裂解性的生命周期，来影响细菌的状态，从而导致细菌微生态的多样化或单一化。
第二，噬菌体和细菌在肠道形成共生微生态之后，可以抵御外来微生物的入侵定植，尤其是抵御外来病原性微生物的入侵和定植。
第三，噬菌体可以通过裂解性的生命周期再侵染的生物学行为，来实现细菌间基因的水平转移，如抗生素抗性基因的水平转移。
第四，噬菌体本身定植到肠道黏膜之后，可以激活肠道黏膜免疫，间接地影响细菌的微生态。
上面这四种，就是细菌和噬菌体在肠道内群体水平的互作。
最后我们来看一下，肠道病毒和人体疾病及其治疗的一些研究进展。
目前，随着对疾病研究的深入，我们发现，人体许多疾病的发生发展不仅与肠道细菌的紊乱密切相关，其实跟肠道病毒的紊乱也是息息相关的。
其中包括了肥胖、糖尿病，还有炎症性肠病（IBD）、肝脏性疾病、营养不良甚至是癌症、新冠肺炎等等，都与肠道病毒的紊乱或者失调有关。
目前，有关肠道微生态紊乱治疗的一个关键性手段，之前叫粪菌移植。
随着大家对肠道病毒或者噬菌体的认知的增加，更准确地来讲，应该是粪便微生态的移植，也就是FMT。现在被用于治疗很多种疾病，包括艰难梭菌感染（CDI），还有一些消化系统的其他疾病，还有癌症等等众多疾病。
FMT在这些疾病的治疗中也表现出了非常好的效果，其中CDI是治疗效果最好，也是最经典的疾病之一。
CDI是一种细菌性感染导致的，主要反映在消化道上的一个疾病，主要临床症状包括腹痛、腹泻、发烧，还有恶心，严重的可能要住进ICU。
它占了住院腹泻病人的20%左右，抗生素治疗往往是临床抗CDI治疗的一线治疗手段。但是往往有多达1/3的患者难以取得持续的疗效，会有复发情况存在。
我们发现，其实CDI病人肠道病毒也是紊乱的，主要体现在有尾噬菌体目显著增加。这一大类噬菌体有个特点，就是它们统一有一种尾状的结构。
总的来说，有尾噬菌体整体的多样性和丰富性，在CDI中是显著下降的，虽然它总量是上升的。
研究也发现，基线情况下，异常增加的有尾噬菌体目其实可以被FMT治疗显著降下来。这也就说明了FMT可以重置肠道病毒，对肠道病毒也有调节作用。
我们还发现，其实当FMT供体的有尾噬菌体目物种丰富度显著高于受体的时候，肠道病毒与受体的移植量会比较高，也就是图中红线所示。
而且总的来说，在FMT治疗有应答的患者中，供体来源的有尾噬菌体目定植量会显著地比非应答者更高一些。其实这也提示了肠道病毒总量的移植或定植，是FMT疗效的一个关键性因素。
而且我们再对病人进行了长期随访，会发现在治疗应答者当中，供体来源的有尾噬菌体目定植量一般是非常稳定的，也就是图中的紫色模块所示。
而非应答者中，也就是最后的这三个病人，在随访过程中，供体来源的有尾噬菌体目往往会一直比较低。
近年来，也就是在我们的FMT与病毒的研究之后，越来越多的研究开始关注FMT病毒移植对疾病治疗的影响，包括对肥胖、2型糖尿病、抗生素所致菌群失调和坏死性肠炎等等这些疾病的影响。
这些研究也均表现了，肠道病毒移植对疾病具有良好的改善或治疗作用。
同时，我们也研究了肠道病毒在其他疾病中的作用。
我们发现溃疡性结肠炎病人中，有尾噬菌体目也是显著增加的，尤其是炎症性肠道黏膜，比方说直肠黏膜中这种增加是更为明显的。也就是说，黏膜层面比粪便层面更能体现出病毒群的紊乱。
我们进一步的研究也表明了，主要增加的有尾噬菌体目还是肠杆菌科或者大肠杆菌来源的噬菌体，在溃疡性结肠炎病人的肠黏膜中有显著富集。
在小鼠身上，也有研究证明了，这些噬菌体可以通过激活Toll 9的信号通路来加重肠道炎症。后来也有人研究了FMT和IBD的关联性，主要是在病毒水平上，真核生物病毒的丰富度在IBD病人是显著高于健康人的。
这些人体和实验动物的研究共同证明了，部分肠道噬菌体可以导致或者加重肠道炎症与疾病的发生发展，呈现出一种因果关联。
针对真核生物病毒，也有研究发现，IBD病人肠道真核生物病毒是显著高于健康人的。而正是真核生物病毒的过度存在，反而可能导致FMT治疗效果比较差，应答率比较低。
这也提示了真核生物病毒在FMT中可能是一个关键的不良因素。
我们也用FMT治疗了1例骨髓移植后发生移植物抗宿主病的病人。这个病人主要是有骨髓增生异常综合征，在骨髓移植后产生了显著的排异反应，以及严重的消化道症状，包括呕吐、肠炎、消化道溃疡等等。
所以我们对这个病人进行了连续1个月的4次FMT，治疗效果还是非常好的，他的排异反应会显著降低很多。我们发现其实在FMT治疗过程中，他的肠道中的真核生物病毒会有显著下降的一个表型，而噬菌体确实也是显著上升的。
这也进一步提示，FMT在治疗肠道相关疾病的时候，肠道病毒会有显著改变，这也跟治疗效果的显著改变有一定的关联性。
另外骨髓移植后，病人经常会伴随着许多药物的辅助治疗，包括了免疫抑制剂或者是抗生素等等。而这些不同的药物治疗，关键又是影响肠道微生态的一些因素。
近期有些研究表明，一些药物的使用其实是可以显著改变肠道细菌和病毒的，从而影响骨髓移植后的临床结局。如果病人使用了抗生素类药物，尤其是阿奇霉素，会导致肠球菌及其相关的一些噬菌体的丰度改变，就与疾病尤其骨髓移植失效或者疾病复发相关。
这也就提示，肠道细菌和病毒，尤其是影响治疗应答或者疾病复发的临床结局的关键环节。
目前有关肠道病毒还有许多未解之谜，60%以上的人类肠道病毒还从未被解析过。
肠道病毒在健康和疾病中的具体物种组成，还有它与疾病的因果关联，这些都是将来研究的重点。
另外就是，如何利用肠道病毒对疾病进行一种精准的干预和治疗，也是未来的重点研究方向之一。这些研究都具有重要的转化和临床价值。
以上就是我今天的报告，感谢聆听！
