编者按：

虽然微生物小分子药物让行业看到了微生物组在医药领域上的价值，但是其存在与传统小分子药物一样的问题，即能轻易进入细胞内部到达靶点，但是无法与所有的靶点结合。

因此，也有一些微生物公司开始尝试微生物大分子药物。

今天我们就来介绍一家布局微生物大分子药物的生物技术公司 Synthetic Biologics。

Synthetic Biologics保护微生物组

近年来，微生物组学及相关技术的发展得以让科学家能够从人肠道微生物组中鉴别并分离出单或多菌株以治疗疾病，改善病人的健康。

当然也有一些人不采用活体生物药，而选择开发新药物改善、保护我们的微生物组。

Synthetic Biologics 公司就是一家致力于开发保护微生物组的疗法以帮助病人恢复健康的公司，成立于 2001 年，是一家后期临床公司，总部位于美国马里兰州。其投资人之一是亿万富翁 RJ Kirk。

RJ Kirk 是 Intrexon Corporation 生物技术公司的董事长兼首席执行官，并因对制药和生物技术公司的投资而闻名，2012 年，其一度持有 Synthetic Biologics 公司 22%左右的股份。

据统计，从 2007 年到 2017 年 5 月，微生物组行业累计融资规模达到 12 亿欧元。美国占比 77%，欧洲占比 21%，其中排名前 5 的公司获得的资金支持占总融资金额的 50%左右。

这 5 家之一就有 Synthetic Biologics 公司，其余 4 家分别为 4D Pharma、Seres Therapeutics、Synlogic 和 C3J Therapeutics。

目前，Synthetic Biologics 公司有 2 款重点候选药物，分别是 SYN-004 和 SYN-010。

那么，我们先来看看这两款药物背后的秘密吧。

抗生素问题新解决方案

SYN-004 药物与之前所提的微生物疗法有一些区别，其靶标并不是我们的微生物组，而是抗生素。

抗生素问题已经成为目前最严重的公共卫生问题之一，每年超过 200 万的美国人感染超级细菌，成千上万人因为抗生素问题而死亡，而中国是滥用抗生素最严重的国家之一。

众所周知，我们的肠道中居住着各种各样的微生物，因此，肠道很有可能成为孕育超级细菌的摇篮。而如果我们能避免肠道暴露于抗生素下，那么我们就可以防止抗生素耐药性的演变和出现。

而 SYN-004（核糖酰胺酶）正是这样一种神奇的药物，通过降解胃肠道内某些静脉用 β-内酰胺类抗生素，以维持肠道微生物组的自然平衡，预防抗生素耐药性。

你可能会好奇是如何锚定到 β-内酰胺类抗生素的，或者说为什么从这类抗生素开始？

这个故事要从一头猪开始，是的，与猪有关。

此前，Synthetic Biologics 公司的研究副总裁 Sheila Connelly 与 Cosmos ID 测序公司合作探究了抗生素是如何改变猪的肠道微生物组的。

在该研究中，Connelly 确定了抗生素是如何改变猪肠道微生物组的组成，还观察了抗生素耐药性的情况，并且了解了抗生素头孢曲松是如何让那些似乎对多种药物有抗药性的微生物进入肠道的。

于是，就有了 Synthetic Biologics 公司的这款重点产品 SYN-004，因为头孢曲松正是一种 β-内酰胺类抗生素。当然，β-内酰胺类抗生素本来也是住院感染患者的首选治疗方法。

目前，这款重点候选药物 SYN-004 已经取得了 FDA 的突破性治疗称号，并凭借其突破性疗法价值获得了 2000 多万美金的融资。

那么，这种药物到底有何特别呢？

SYN-004专注于肠道

SYN-004 这种口服酶可在不被系统吸收且不干扰 β-内酰胺类抗生素功效的情况下，保护患者自身的肠道微生物组，并降低抗生素耐药性，预防与抗生素相关的腹泻，以及降低艰难梭菌感染（CDI）发生率。

Connelly 表示：“我们的酶保留在肠道中，不会被吸收到血液中，因此不会影响抗生素的功效。”

所以，该药物或可缩短住院时间，降低发病率和死亡率，并减少抗生素耐药性以及与静脉用 β-内酰胺类抗生素导致的偶然后果的相关费用。

2014 年 12 月，Synthetic Biologics 公司启动了 SYN-004 的 1a 和 1b 期临床试验，两项 1 期临床试验均报告了积极的药代动力学数据，并有佐证证据表明，该药物对血流中的静脉用抗生素无影响。

2015 年 3 月，启动了该药物首个 2a 期实验，以评估胃肠道的抗生素降解作用和其安全性，10 位参与者的报告数据显示该药物能够降解食糜中的静脉用头孢曲松，但未影响血流中的头孢曲松。

同年 9 月，启动了全球 2b 期随机、安慰剂对照的概念验证临床实验，并于 2016 年 9 月完成 413 名患者的入组。总体结果表明 SYN-004 能够达到其主要终点，即 CDI 感染率显着降低。

与安慰剂组相比，接受 SYN-004 的患者拥有更好肠道微生物组组成稳态，并且机会性和潜在病原性微生物新定植的发生率更低。

目前，该药物正在计划第三阶段的临床实验，Synthetic Biologics 公司期望通过战略合作伙伴关系获得额外的潜在融资后，再启动 3 期临床计划。

根据今年 1 月 7 日发布的最新消息，Synthetic Biologics 公司还将与圣路易斯华盛顿大学医学院共同完成 SYN-004 用于异基因造血细胞移植（HCT）的临床实验计划，并有望于今年第二季度开始 1b / 2a 期临床研究。

HCT 患者会因发烧而接受静脉用 β-内酰胺类抗生素治疗。

另外，Connelly 曾在采访中表示，对此药的经济前景感到乐观。她认为，这种酶的生产成本低廉，与许多其他新药不同，这种酶可以被服用普通抗生素的人广泛使用。

SYN-010肠易激综合征

另一种被称为 SYN-010 的重点候选药物是一种洛伐他汀内酯的改良口服剂，旨在治疗伴有便秘的肠易激综合征（IBS-C）患者。

由于肠道中某些微生物如史密斯甲烷菌（Methano brevibacter smithii）会产生甲烷，而这些甲烷气体被认为是导致肠易激综合征相关症状的原因之一。

而 SYN-010 能够减少这些肠道微生物产生的甲烷，同时最大限度地减少对肠道菌群的破坏，且该药物旨在作用于肠腔，并避免全身吸收，以更好地针对肠易激综合征。

该药物目前处于临床II期，其 2b 期研究将与 Cedars-Sinai 医学中心（CSMC）进行合作，并已经于 2019 年第一季度开始招募患者。

去年8月，Synthetic Biologics 公司透露 CSMC 已经与近 600 名 IBS-C 患者进行了接触，并预先筛选了近 350 名潜在参与者。

但是由于潜在参与者中有很多人使用了泻药，所以不符合要求，无法参与该试验，因此阻碍了其临床试验如期进行，目前预计要在 2020 年上半年才能获得研究数据。

另外，去年 9 月，Synthetic Biologics 公司宣布增强了 SYN-010 药物在美国的专利覆盖率。

除了上述两款药物以外，Synthetic Biologics 公司还有 4 个在研药物：

SYN-006是一种碳青霉烯酶，旨在降解胃肠道内的静脉用碳青霉烯类抗生素，以维持肠道微生物组的平衡。

SYN-007 是 SYN-004 的特殊配方版本，旨在降解口服 β-内酰胺类抗生素，以保护肠道微生物组免受抗生素介导的营养不良。2017 年下半年完成的一项犬类研究数据表明，与口服阿莫西林合用时，SYN-007 不会干扰阿莫西林吸收并对肠道微生物组具有保护作用。

SYN-020 是肠道碱性磷酸酶（IAP）的改良口服剂，IAP 是上消化道中表达的一种内源性酶，能够维持体内稳态并促进共生微生物。

最后一种药物 SYN-005 是一款人源化抗体组合的药物，用于治疗百日咳重症婴儿，该药物的研究与之前提到过的 Intrexon Corporation 公司以及德克萨斯大学奥斯汀分校共同合作。

2020年的形势紧张

尽管我们之前提到截止到 2017 年底该公司是融资最多的 5 家公司之一，但是根据今年 2 月 20 日发布的 2019 年公司财报来看，2020 年对 Synthetic Biologics 公司或许会是艰难的一年。

2019 年全年该公司宣布营业亏损为 1566.3 万美元，而去年同期为 1757.1 万美元。净亏损为 1530.3 万美元，去年同期为 1336.7 万美元。持续经营业务的每股基本亏损为 0.98 美元，去年同期为 4.06 美元。

目前，该公司的在职员工数为 11 人，而在 2017 年 12 月 31 日时这一数据为 25 人。

另外，2019 年 11 月，Synthetic Biologics 公司收到纽约证券交易所的来信：由于该公司最近 5 个会计年度报告了 490 万元的股东权益和净亏损，不符合《纽约证券交易所美国公司指南》中规定的相关持续上市标准。

12 月 20 日，该公司提交了相关的合规计划。今年 2 月 7 日，联交所接受了 Synthetic Biologics 公司的合规计划，将其继续上市延期至 2020 年 11 月 25 日（计划期）。

计划期内会由相关人员对 Synthetic Biologics 公司进行定期审查，如果在计划期结束前依然未达到合规标准，或者未能取得与计划相符的进展，则联交所可酌情启动除牌程序。

基于上述状况，Synthetic Biologics 公司表示将继续进行审慎的现金管理和财务管理，以至少在 2020 年第四季度维持现金流向。

实际上，由于研究进展以及微生物小分子药物对已有市场的占据的限制，微生物大分子药物整体上比较低迷，对资本的吸引力有限。

所以，可以说 SYN-010 和 SYN-004 两种药物的最新临床试验结果对 Synthetic Biologics 公司的后续发展至关重要。

正如我们之前介绍 4D Pharma 公司时所提——要重视资金风险，任何初创公司在现金和财务管理上都要审慎，要从长计议。

而本文介绍的 Synthetic Biologics 公司的发展历程再次提醒我们：在决定开设哪些产品管道以及是否开设新产品管道的时候，包括如何设计临床试验等，不仅要考虑产品背后的科学支撑，还要考虑到公司的当下和未来的经营情况和资本市场情况。

因为在这场比赛里，我们不仅要比谁跑得快，还要比谁跑得久。我们所追求的并非昙花一现，而是四季常绿。

参考资料：https://www.syntheticbiologics.com/