15分钟讲解生物钟、微生态与消化道疾病的密切关系
万荣 | 热心肠智库专家 2020-11-19
时长:15:34 字幕:李金阳 审校:李丹宜
为何一些慢性消化道疾病越来越常见?跟昼夜节律和肠道微生态有何关系?
万荣
上海交通大学附属上海市第一人民医院大内科主任
上海交通大学附属上海市第一人民医院消化科执行主任
万荣,医学博士,主任医师,博士生导师。上海交通大学附属上海市第一人民医院大内科主任、内科教研室主任、住院医师规范化培训内科基地主任,消化科(北部)执行主任、消化内镜中心主任。上海交通大学教授,南京医科大学和苏州大学客座教授。日本九州大学病院和美国哥伦比亚大学访问学者。先后多次在澳大利亚悉尼大学、台湾长庚医院等国际著名大学和医院研修。长期从事消化系疾病的基础与临床研究,尤其是人体生物钟与外分泌胰腺的生理与病理关联,入选上海市优秀学科带头人、上海市卫生系统新百人计划等多项人才计划。擅长各种消化系统疑难杂症的诊治及消化内镜下的诊断与治疗技术,包括ERCP、ESD、EUS、EVL、EVS、ERAT、STER、POEM、NOTES等等;2017年完成亚洲首例MUSE内镜下胃底折叠术。
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图文实录

大家好,非常开心能够接受到《肠·道》栏目的邀请,和大家一起来分享一下有关于生物钟和肠道微生态这一方面的内容。我是来自于上海市第一人民医院大内科的消化科主任,我叫万荣。

我给大家分享的内容主要有这 4 个方面。

第一,我想给大家阐述一下什么是肠道微生态;第二,肠道微生态与肠道疾病之间的关系;第三,昼夜节律与生物钟之间的关系;以及看似不相关的生物钟与微生态之间的关系。

在开始我的讲课之前,我想给大家分享两个故事。

第一个是 2005 年的生理学诺贝尔奖,是有关于幽门螺杆菌这一方面的。

幽门螺杆菌在发现之前,可能不太能让人关注到它原来跟胃炎和胃溃疡以及胃癌之间,都有一定的关系。其实发现它也是不经意间,这两位科学家从胃粘液里面无意当中通过显微镜看到了,然后通过进一步的研究发现,原来幽门螺杆菌和胃炎、胃溃疡之间是有直接的关系。

自从发现这个细菌以后,通过治疗这种细菌,使得胃溃疡和胃炎得到了很好的根治。

另外一个故事是有关于 2017 年的诺贝尔奖,它是生物钟相关的一些内容。这对于未来的研究,可能在生物钟这一领域,特别是揭示人类疾病和生物钟之间的关系,有一个深远的意义。

所以围绕这两方面,有关于微生态和生物钟之间的关系,我想由这两个重大发现引出。然后,我们能不能再做一个深入的思考,进一步地把它和我们的消化道疾病关联起来?我想这就是我今天要给大家分享的最主要的一些内容。

关于消化道的微生态,细菌存在于我们的消化道,但是我们没办法感知到。为什么?它是那么的小,但是消化道的菌群又是那么的多,它可能有百万亿个。这么多的细菌在里面构成了一个人体的整体的肠道环境。

菌群里面有很多细菌,有一些是有益的,有一些是双向的——可能它在有限的条件下不致病,但是当人的免疫能力下降以后,它就致病了,比如一些大肠杆菌。

还有一些就是有害菌,比如一些葡萄球菌,它导致我们人体感染,化脓性的感染,导致败血症,让人失去生命。

在肠道里面,这么多的细菌,它们构成了一个网络,相互作用。

肠道菌群有生理功能,它帮助我们消化食物,帮助我们分解一些食物、吸收营养成分,使得我们人体达到一个很好的营养状态。所以它和我们人体之间是一个共生、共存、共赢的表现。

微生态的紊乱会引起一些常见的疾病。

比如我们现在比较常见的肥胖症。很多人很胖,有人会说可能是压力性的。但是很多现在的研究发现,这些跟肠道的菌群失调都有关系。

消化道比较常见的一些疾病,呈上升趋势的一些疾病,比如 IBS——肠易激综合征,这是文明病,随着生活水平的提高,社会压力的上升,社会节奏的加快,使得肠易激综合征发病率越来越高;还有一些疾病是 IBD——炎性肠病;还有一些结直肠的肿瘤。这些和微生态的紊乱都有直接的关系。

我们就在想,这些疾病以及肠道菌群的改变和生物钟有关系吗?

比如在临床当中我们发现,有些炎性肠病,通过流行病学调查发现发病率越来越高的这种疾病,很多人是以为与他的生活方式改变有关系,跟他的社会压力有关系,也就是老百姓所说的——跟他的生物钟紊乱有关系。

有部分人群的肿瘤、消化道肿瘤呈发病上升趋势,他自我感觉可能跟他的职业有关系。为什么?他生物节律紊乱了。

有一些疾病,比如消化道的炎症性疾病,我们说的溃疡性结肠炎或者克罗恩病,老百姓会觉得这可能是肠道本身的细菌的作用引起的。因为致病菌导致的肠道的炎症。但从科学角度理解,从我们专业角度来考虑,其实不单单是细菌的作用或者细菌局部的作用,而更多的是跟整体有关系。

所以我需要给大家分享一下,这个生物钟是个什么东西?生物钟是不是介入到细菌作用的一些炎性肠病里面去?它们之间是否产生了一些直接或者间接的关系?我想我需要给大家分享一下。

生物钟,就是老百姓说的春夏秋冬、昼夜更替,还有老百姓说的 24 小时也是一个生物钟。这是可以看见的生物钟。我们要日出而作,日落而息。花儿到春天就开,冬天就凋谢,这是生物本身的节律。

做生物钟研究的时候,我周边的专家都是搞生物学的,他们做的研究有可能是做怎么让花变得更漂亮、怎么让鸡生蛋生得很多。通过改变它的生物节律,使得花 24 小时也开、使得鸡一年都生蛋。

所以整体来说,通过改变生物钟、改变它的生物学节律,可以达到我们所想让它做的一些事情。

生物钟就是老百姓眼睛里能看到的、自我能够感知到的。我们需要在白天去接受光照,需要白天进食。晚上要干嘛?晚上必须要休息,我们的免疫系统,我们整体器官的修复都需要在夜间进行。

所以如果打破了这种规律,有可能就会导致疾病的发生,特别是有一些慢性的生物钟的改变,可能会导致一个慢性的疾病的发生、发展。比如我们的慢性病,消化道的有慢性肠炎、慢性胃溃疡、胃肠道的肿瘤等,通过流行病学调查能够发现,都和生物钟的紊乱有直接或者间接的关系。

生物钟又自成体系。比如我们的消化道,它有自主的节律。我们的肠道,它有蠕动,每分钟 5 次或低于 10 次。

我们有些东西是自主神经支配的,有些它是没有的。但有自主节律的这些器官往往都有自成的生物钟体系。

生物钟的总体中枢在下丘脑,但是我们有节律的器官自身也有节律,比如我们肠道的蠕动,每天多少次,每分钟多少次;我们的心跳多少次;我们的胃肠道的分泌也有它的节律性。

我们往往闻到了香的、想到了漂亮的就会心跳快,这是短暂的生物钟节律的改变。如果反复的、慢性的这种生物节律的改变,它不是短暂的血压升高,而是可能一直持续的血压升高,这就是我们说的,生物钟节律的慢性改变会导致慢性疾病的发生。

我们前面讲到了,细菌可能是导致结肠炎的直接的因素,而生物钟紊乱在里面起到了慢性的或者反复的加重肠道炎症的作用。

还有现在比较常见的反流性食管炎。大家可能觉得,反流食管炎肯定是吃多了,食物反流到食道。

但是大家有没有想过,如果有一些人群,他生物钟节律紊乱了,他白天不进食,晚上穷吃,而我们的消化道本来是晚上要进行休息,消化腺体要休息,如果产生了一个逆向的、违背这种生物钟节律规律的情况,那有可能会导致反流性食管炎的发生。

而且如果产生了反复的、慢性的生物钟节律的改变,那胃食管反流可能就长期存在。这是我们比较重视的,也是需要考虑的。

所以我们一直在想,同样一个疾病,在不同的人群里面,它都有发生,但是它的轻重不一样。而有一些疾病,像结肠炎,或者一些代谢性的疾病,它是跟生物钟有关系。同时我们也想到,比如结肠炎,或者前面说的肠道肿瘤,它是跟细菌是有关系的。

但是我们从人的整体来考虑,它又跟生物钟有相关性。因为生物钟的改变带来的是人体的整体的一个慢性的改变。如果在这个基础上,再加上细菌的感染,两者之间进行重叠的作用,使得人体疾病的发生、发展呈现了一个不可逆的方向。

所以我们会在研究方面提到生物钟和肠道微生态的相互叠加作用,导致有一些疾病产生了更重的一些表现,或者往肿瘤发展的一些表现。

给大家再分享一下生物钟与 IBD,就是我们说的生物钟和炎性肠病。

因为 IBD 本身就是个慢性的肠道疾病,生物钟的慢性的改变会导致 IBD 加重,也是导致 IBD 的危害因素之一。

生物钟可能影响到肠道菌群。因为有研究发现,生物钟突变以后会使得肠道菌群发生一些改变。菌群的改变,可能促使肠道疾病发生、发展,这一方面也是有相关性。

也有研究发现,肠道的微生态反过来会促进肠道的生物钟基因的改变。所以两者之间是相互作用,互为因果。

2019 年,Nature 杂志上发表了一个重大的发现,是关于生物钟的体系怎么影响到微生态、影响到细菌的改变。就是说我们整体的节律改变,比如有一些人群,他生物钟紊乱了,生物节律紊乱,它怎么会影响到肠道菌群的改变呢?

有研究发现了,生物钟的信号基因,通过肠道的固有淋巴细胞 3(它作为信使),会把生物钟的基因信号传递给细菌,产生一个正负调馈。

什么意思?就是说当生物钟基因紊乱以后,固有淋巴细胞会对某些益生菌的代谢行为产生影响。也就是说,生物节律改变,把这个信号传递到益生菌,使得益生菌针对性的下降,这样就导致我们的菌群失调。所以这是一个非常重大的发现。

生物钟和肠道菌群是非常非常密切的。生物钟与肠道菌群之间形成了一个相互作用的网络,在消化道这一领域,特别是消化道疾病这一领域,它们产生了相互作用。

总而言之,生物钟是与老百姓密不可分的。但是从我们专业的角度来说,生物钟不单单是我们能够触摸到的、能够感知到的、能够想到的这种节律的改变,而其实有更深层次的意义,就是有关于分子生物学的改变、有基因的改变。

我们一定要非常非常重视。因为生物钟是我们整体的人体的改变,可能会带来免疫能力的下降。但是还有一点,它会作用到我们的靶器官,就是我们有节律的这些器官,比如我们的心脏,比如我们的胰腺,比如我们的血管、脉搏。如果有生物钟基因的改变以后,说明它是有慢性的损伤了。这个节律可能很难恢复,有一些疾病就发生了。

而对于我们消化道来说,还有另外一个大家一定要非常关照到的——微生态。微生态就是我们肠道的细菌,它也跟生物钟有关系。因为有一个信使,就是固有淋巴细胞 3,我们一定要把它联系起来考虑。

不光是局部的问题,我们还要关照到整体。因为生物节律的器官的病变,它有局部的节律改变,也有整体的节律改变。

所以我告诫大家,如果某一些疾病,我们认识到跟生物钟有关系,如果是早期的,我们一定要改变我们的生活习惯,一定要按时作息,按时进食,适量进食,适量运动。当然肠道方面我们也要注意,我们在肠道疾病里面更要关心的是肠道微生态的平衡。

关爱我们的肠道,从生物钟和微生态开始。

谢谢大家!

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