结直肠癌

西妥昔单抗抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的应用开启了大肠癌靶向个性化治疗的时代。但该治疗方法在KRAS突变体中已明确显示出较差的应答率，该现象甚至在大多数KRAS野生型肿瘤中也能观察到。因此，基于突变谱的病人选择仍然存在问题。最新发表在Cell Reports的研究发现KRAS突变的人结直肠癌（CRC）组织和细胞系中存在丙酮醛（MGO）二羰基应激，MGO应激通过PI3K和mTORC2诱导AKT激活。使用MGO清除剂可重塑KRASG12V肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性。本研究建立了MGO和AKT激活之间的联系，并将此单一代谢产物作为解决CRC中EGFR靶向治疗耐药的潜在靶点。

结直肠癌 Methylglyoxal colorectal cancer KRAS mutation EGFR-targeted therapy

结直肠癌

柳叶刀：深度学习建立大肠癌预后标志物

在结直肠癌（CRC）的治疗中，需要进一步改善预后标志物来对早期CRC患者进行分层，以完善辅助治疗的选择。最新发表在Lancet的研究旨在通过使用深度学习直接分析常规扫描的苏木精和伊红染色切片，建立原发性CRC切除术后患者预后生物标志物。该方法已在大量独立的患者群体中进行了广泛评估，与已建立的分子和形态学预后标志物相关并优于它们，并在肿瘤和淋巴结期得到一致的结果。生物标志物将II期和III期患者划分为足够明确的预后组，避免在非常低的风险组中进行治疗，并确定哪些患者将受益于更强化的治疗方案，该生物标志物将可能用于指导辅助治疗的选择。

结直肠癌深度学习预后预测生物标志物发现和验证

结直肠癌

FIT阴性者是否需要额外结肠镜检查？

粪便免疫化学检测（FIT）广泛应用于人群的结直肠癌（CRC）筛查，但目前尚不清楚结肠镜检查是否对FIT呈阴性的人有任何益处。最新发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究旨在调查结肠镜检查对无症状、平均风险、FIT阴性的人群CRC筛查效果。对2008-2014年接受过结肠镜检查，最初粪便免疫检测（FIT）结果呈阴性的50-75岁的96804名受试者进行回顾性队列研究，发现结肠镜检查确诊的CRC比率为0.14%，与增加的FIT阴性结果无关。两年内做过FIT的受试，其CRC发病率远低于两年内未做过FIT的受试。且年龄越大，CRC发病率越高。因此，该研究认为，对无症状、低风险、FIT筛查为阴性者，进行额外结肠镜检测收益不大。

结直肠癌 Incidence Risk factors diagnostic colon cancer

囊性纤维化

囊性纤维化患者的宿主-肠道菌群互作

囊性纤维化（CF）是白种人中常见的常染色体隐性遗传病，早发性大肠癌是CF患者的一个潜在并发症。Genome Medicine近期发表的一项研究，分析了CF患者结肠粘膜的基因表达和菌群组成的变化，以及二者间的关联，表明宿主-微生物互作可能在CF大肠癌的发病机制中有关键作用。这些结果为CF患者的大肠癌风险预测，提供了潜在的生物标志物。

囊性纤维化结直肠癌 cystic fibrosis Host-microbe interactions gene regulation

lncRNA

靶向特定lncRNA或可治疗结直肠癌

lncRNA angiogenesis colorectal cancer Gene therapy molecular genetics

抗肿瘤细菌

Nature子刊：可抑制肠道肿瘤的产短链脂肪酸菌

Nature Microbiology上发表的一项最新研究，在结直肠癌小鼠模型中发现Faecalibaculum rodentium可通过产生短链脂肪酸发挥抗肿瘤作用，而在人体内与其对应的细菌为Holdemanella biformis，在晚期腺瘤阶段丰度降低，并可通过释放短链脂肪酸在体外抑制肿瘤细胞系或患者肿瘤样本的生长。

抗肿瘤细菌 Faecalibaculum rodentium 产短链脂肪酸细菌短链脂肪酸结直肠癌

结直肠癌

Nature子刊：致癌突变重组大肠癌细胞信号网络

蛋白-蛋白相互作用网络（PPINs）组织基本的生物学过程，但是致癌突变如何影响这些相互作用以及它们在网络水平的功能尚待研究。最新发表在Nature Communications的研究分析了结直肠癌（CRC）细胞中KRAS常见致癌突变（KRASG13D）如何影响蛋白-蛋白互作网络（PPIN）结构，以及如何影响表皮生长因子受体功能。该研究发现在KRASG13D突变CRC细胞中，PPIN发生广泛重组，改变了蛋白复合物的组成、信号流、转录调控和细胞表型。值得注意的是，广泛重组PPIN节点上的遗传改变在CRC中频繁发生，是患者预后不良的指标。

结直肠癌蛋白互做 KRASG13D 蛋白表达蛋白磷酸化

结直肠癌

国内团队：来自粪菌的大肠癌生物标志物

结直肠癌（CRC）在世界范围内具有很高的发病率和死亡率，而非侵入性肠道微生物组（GM）生物标志物在CRC早期诊断中具有巨大潜力。然而，根据种族、饮食和生活环境的不同，GM生物标志物在不同地区的表现也存在显著差异。来自重庆军医大学附属第一医院的Peiwu Yu、香港城市大学的Shuaicheng Li以及来自华中科技大学的周可研究团队，最新发表在Gut Microbes的研究对中国重庆52例结直肠癌（CRC）患者和55名共同生活的健康家庭成员粪便进行宏基因组关联分析，发现22个微生物基因可作为CRC生物标志物。该方法对对来自香港和法国的队列同样适用。与以前的生物标志物相比，该研究报道的GM生物标志物增加了敏感性和适用性，显著促进了CRC的早期诊断。

结直肠癌 Biomarkers colorectal cancer Family cohort gut microbiome

结直肠癌

Cell子刊：骨膜蛋白如何促进炎症相关大肠癌发生？

骨膜蛋白是一种多功能的细胞外基质蛋白，参与多种炎症性疾病和肿瘤转移。然而，骨膜蛋白是否以及如何积极参与炎症相关肿瘤形成的证据仍不明确。来自厦门大学的欧阳高亮和刘迎福研究团队最新发表在Cell Reports的研究发现，骨膜蛋白缺乏可显著抑制结直肠癌（CRC）发生、缓解严重结肠炎。机制上，CRC中基质成纤维细胞来源的骨膜蛋白，通过整合素介导的由外向内信号激活FAK-Src激酶、活化YAP/TAZ、促进IL-6表达。相反地，IL-6通过激活STAT3，诱导结肠成纤维细胞中骨膜蛋白表达，促进CRC发展。这些发现为骨膜蛋白促进CRC的发生提供了证据，并确定了骨膜蛋白和IL-6介导的肿瘤间质相互作用是治疗CRC的一个潜在靶点。

结直肠癌骨膜蛋白结肠炎整合素 FAK-Src激酶

结直肠癌

息肉切除后应加强对高风险人群的监测

息肉切除术后结肠镜检查旨在预防结直肠癌（CRC）。2002年英国的监测指南定义了低风险、中风险和高风险人群，并对每一人群提出了不同的战略建议，但支持该指南的证据有限。最新发表在Gut的研究分析了不同风险人群的CRC发生率，以及监测随访对不同风险人群CRC发生率的影响。

结直肠癌肠息肉切除术发病率发病风险监测随访

结直肠癌

“喂养”硫代谢菌群的饮食或增加远端结直肠癌风险

硫代谢菌群可将饮食中的硫转化为具有基因毒性的硫化氢，与结直肠癌的发展有关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现硫代谢细菌相关饮食模式（可促进硫代谢细菌的增殖）——即较高的加工肉制品和低热量饮料摄入、较少的蔬菜和豆类摄入，与远端结直肠癌风险增加相关。

结直肠癌 FFQ colorectal carcinogenesis cancer biogeography fecal microbes

结直肠癌

Nature子刊：丝氨酸消旋酶或为大肠癌治疗新靶点

丝氨酸外消旋酶（SRR）不仅催化L-丝氨酸和D-丝氨酸的外消旋，而且催化其脱水并生成丙酮酸和氨。尽管SRR活动在中枢神经系统中很重要，但在此之前，SRR并没有与癌症的新陈代谢联系起来。最新发表在Nature Metabolism的研究发现SRR通过影响结直肠癌（CRC）细胞代谢，从而支持CRC细胞的增殖。使用抑制剂吩嗪硫酸甲酯（PMS）抑制SRR药理活性可有效抑制小鼠CRC生长，并提高5-氟尿嘧啶和顺铂（CDDP）的疗效。

结直肠癌丝氨酸外消旋酶肿瘤代谢丙酮酸 SRR抑制剂

结直肠癌

Nature子刊：大肠癌转移起始细胞的再生来源

具有干细胞样特性的转移启动细胞提高癌症致死率，但其起源及其与原发肿瘤启动干细胞的关系尚不清楚。最新发表在Nature Cancer的研究发现人结直肠癌（CRC）中表达L1CAM的细胞具有转移启动能力，并定义了它们与组织再生的关系。

结直肠癌 L1CAM 类器官干细胞转移起始细胞

结直肠癌

Lancet：溃疡性结肠炎患者，应注意预防大肠癌

溃疡性结肠炎（UC）是结直肠癌（CRC）的危险因素之一。然而，现有的研究反映了较早的治疗和监测模式，大多数研究评估了发生CRC的风险，而没有考虑到监测和前置期的偏差，例如根据肿瘤分期或分期调整的CRC死亡率来评估CRC发生率。最新发表在Lancet的一项队列研究旨在比较UC患者中CRC死亡和发生的总体和国别风险。该研究表明与非UC患者相比，UC患者罹患CRC的风险增加，确诊的CRC进展较慢，患者死于CRC的风险增加。

结直肠癌溃疡性结肠炎发生率死亡率肿瘤分期

结直肠癌

早发性大肠癌的危险因素

在美国，结直肠癌（CRC）发病率和死亡率在50岁以下人群中呈上升趋势，但与早发性结直肠癌（EOCRC）相关的危险因素尚未得到广泛研究。最新发表在Gastroenterology的研究旨在探索早发性结直肠癌的危险因素。对1999-2014年接受结肠镜检查的美国18-49岁退伍军人进行病例对照研究。该研究发现年龄和男性性别的增加与EOCRC风险的增加显著相关，而阿司匹林的使用与EOCRC风险的降低显著相关。体重减轻可能是EOCRC的早期临床症状。

结直肠癌 colon cancer epidemiology NSAID weight loss

结直肠癌

肠镜检查后患大肠癌的原因分析

结肠镜检查是预防和诊断结直肠癌的标准参考调查，然而，有时结直肠癌（CRC）在结肠镜检查后被诊断。结肠镜检查后结直肠癌（PCCRC）即结肠镜检查后没有发现结直肠癌变的CRC。世界内窥镜组织（WEO）的一篇共识文章提出了一种方法来调查和分类结肠镜检查后4年内检测到的PCCRCs，但其建议需要经过进一步检验。考虑到这一点，以及以往研究的局限性，最新发表在Gastroenterology的研究，目的是将WEO的建议应用于定义明确且稳定的人群。使用编码和内窥镜检查数据，对2010年1月1日至2017年12月31日在英格兰一个医疗中心发现的107个PCCRCs进行回顾性分析。该研究发现43%的PCCRCs发生在高危患者中，通过更警惕的监控，这种情况可能会减少。需要采取措施减少技术、决策和行政方面的因素。此外，该研究发现89%的PCCRCs是可以避免的。

结直肠癌 colon cancer Etiology cohort recurrence

结直肠癌

Nature子刊：BCL9如何参与大肠癌发病机制？

结直肠癌（CRC）是第三常见的癌症，尽管近年来在治疗方面取得了进展，但由于肿瘤细胞的分子异质性，CRC仍然无法治愈。B细胞淋巴瘤9（BCL9）原癌基因可作为Wnt/β-catenin信号通路的转录共激活因子，在CRC发病机理中具有重要作用。最新发表在Nature Communications的研究发现BCL9与CRC的C1亚型生存率呈负相关，并探索了其分子机制。该研究为BCL9在肿瘤发病机制中的作用提供了新的见解，并为治疗干预提供新的途径。

结直肠癌 BCL9 β-连环蛋白旁斑蛋白肿瘤微环境

结直肠癌

浙江大学团队：阻断癌细胞糖酵解新机制，或能抑制结肠癌

许多癌细胞表现出糖酵解增强和线粒体代谢抑制，这种现象被称为Warburg效应，对肿瘤的发展至关重要。然而，癌细胞是如何通过糖酵解和线粒体三羧酸（TCA）循环来协调葡萄糖代谢在很大程度上是未知的。来自浙江大学的易文研究团队发表在Nature Communications的最新研究发现，在糖酵解过程中第一个产生ATP的磷酸甘油酸激酶1 (PGK1)可被O-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）动态可逆地修饰且激活，从而提高乳酸形成，并降低氧化磷酸化。阻断PGK1糖基化修饰可抑制结肠癌细胞增殖，从而抑制肿瘤生长。该研究强调O-糖基化修饰是协调糖酵解和TCA循环促进肿瘤发生的一个重要信号。

结直肠癌 Warburg效应糖酵解三羧酸循环 PGK1

结直肠癌

树突细胞中的FFAR2抑制结直肠癌的机制

游离脂肪酸受体2（FFAR2）是肠道菌群代谢产物——短链脂肪酸的受体。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现在缺失FFAR2的结直肠癌小鼠模型中，结肠肿瘤数量增加，结肠肿瘤中的细菌负荷增加，树突细胞分泌的IL-27增加，且耗竭性/死亡性T细胞增加，而靶向IL-27的抗体可抑制结肠肿瘤发生。结果提示，靶向抑制IL-27或激活FFAR2或是治疗结直肠癌的潜在策略。

结直肠癌 SCFA microbial metabolite receptor cytokine: cytotoxicity 游离脂肪酸受体（FFAR）

结直肠癌

肠上皮细胞自噬防止致病菌诱导的大肠癌

产Colibactin的大肠杆菌（CoPEC）在结直肠癌（CRC）易感小鼠模型中促进CRC发生。自噬通过溶酶体降解包括胞内病原体在内的细胞质内含物，调节肠道内的稳态。最新发表在Gastroenterology杂志的研究探索了自噬是否会影响感染CoPEC的易感小鼠CRC发生。研究表明CoPEC感染IECs或CRC易感小鼠可促进自噬，这是预防CRC发生所必需的。这一发现表明了自噬在应对CoPEC感染中的重要性，并为CRC和CoPEC定殖的患者提供诱导自噬的策略。

结直肠癌 Microbiome pathogenic bacteria Toxin colon cancer

结直肠癌

Nature Reviews：结直肠癌中的表观遗传学（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了表观遗传变化（包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）在结直肠癌发生发展中的作用机制，并讨论了表观遗传变化在结直肠癌中的应用：包括利用DNA甲基化及非编码RNA的变化作为生物标志物、利用表观遗传调控药物治疗结直肠癌等。

结直肠癌结直肠癌表观遗传学癌症治疗生物标志物

空气污染

深圳技术大学团队：空气污染引发肠道疾病的可能机制（综述）

深圳技术大学黎荣松团队在Free Radical Biology and Medicine上发表的一项最新研究，详细总结了空气污染对肠道脂代谢及肠道菌群多样性/组成的影响的相关研究，讨论了空气污染通过改变肠道菌群以影响脂代谢，从而诱发IBD、结直肠癌等肠道疾病的可能机制。

空气污染 Air pollution Intestinal redox lipidome Intestinal microbiome 脂质组学

结直肠癌

国内团队：结直肠癌患者为何对西妥昔单抗耐药？

西妥昔单抗可提高转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存率，主要局限是初级和次级耐药性，其潜在机制有待深入研究。来自北京生物技术研究所的Youliang Wang、Xianwen Hu和解放军总医院的Jianming Xu研究团队发表在Science advances的研究探索了mCRC患者对西妥昔单抗的耐药机制。该研究发现PRSS（一种丝氨酸蛋白酶）可切割包括西妥昔单抗在内的单抗药，造成患者对该单抗药的抗性。联合使用PRSS抑制剂和单抗药物比单独使用单抗药物疗效更好，突变单抗药物的PRSS潜在切割位点也可有效降低PRSS对其破坏。该研究证明了PRSS作为预测mCRC对西妥昔单抗治疗反应的可能性。

结直肠癌 PRSS 西妥昔单抗耐药抑制剂

结直肠癌

国内团队：基于ctDNA甲基化，准确进行大肠癌的早期诊断、预后预测及筛查

肿瘤循环DNA（ctDNA）在许多癌症中具有作为诊断及预后生物标志物的潜能。来自中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华团队在Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，基于ctDNA的甲基化修饰模式，利用机器学习算法开发了诊断及预后预测模型，可准确地区分结直肠癌患者与健康人，并可较好地预测患者的预后。另外，基于其中的单个特定ctDNA甲基化修饰，能够以较高的敏感性及特异性检测出结直肠癌及癌前病变。

结直肠癌结直肠癌生物标志物循环肿瘤DNA（ctDNA）机器学习算法

结直肠癌

三联基因疗法消除结直肠癌肝转移

诱导记忆T细胞反应在结直肠癌（CRC）肝转移中较为低效，因为肝转移位点丰富的基质和免疫抑制微环境导致疾病进展较快、复发率高、生存期短。激发广泛的记忆T细胞反应涉及两个基本步骤：用强而持久的抗原信号刺激naive T细胞；维持已分化记忆T细胞的存活。最新发表在Journal of Controlled Release的研究设计了一种针对CRC肝转移的三联基因疗法，将松弛素（RLN）、FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）和IL-12基因治疗相结合，成功刺激中心记忆T细胞，并在小鼠CRC肝转移侵袭性模型中获得良好的长期生存。本研究强调了唤起T细胞记忆反应或可治疗CRC肝转移的潜力。

结直肠癌 Relaxin IL-12 FOLFOX Liver metastasis

结直肠癌

国内团队：纳米颗粒敏化Apo2L/ TRAIL耐药大肠癌患者

目前结直肠癌（CRC）治疗的一个主要问题是对化疗的反应不足，主要归因于CRC发展过程中肿瘤来源的失调和对正常凋亡通路的逃避。因此，重建肿瘤细胞凋亡通路是治疗CRC的一项重要新兴策略。TRAIL/Apo2L可通过促凋亡受体DR4和DR5诱导肿瘤选择性和p53不依赖的凋亡，其绕过内源性凋亡，直接激活外源性凋亡通路，在临床上备受期待。尽管TRAIL/Apo2L单药治疗在临床前研究中显示了令人鼓舞的结果，但一些靶向TRAIL/Apo2L受体的候选生物药在临床试验中未能达到其主要终点。主要障碍之一是TRAIL/Apo2L的获得性耐药，其机制是多方面的，包括DR4/DR5和caspase-8表达下调。来自厦门大学的刘刚研究团队近日在Biomaterials发表最新研究，开发了一种基于FDA批准的氧化铁纳米颗粒NanoTRAIL，可通过产生ROS-触发的JNK激活，并诱导随后的自噬辅助DR5上调，敏化Apo2L/ TRAIL耐药患者，提高TRAIL/Apo2L在CRC中的疗效，或可应用于临床治疗。

结直肠癌 TRAIL/Apo2L Iron oxide nanoparticle ROS autophagy

结直肠癌

纳米颗粒参与Vδ2 T细胞介导的肿瘤免疫治疗

氨基膦酸，如唑来膦酸(ZA)，已显示出治疗各种恶性肿瘤的潜力，包括结直肠癌（CRC）。然而，其高骨亲和力以及有限的生物利用度限制了其临床应用。最新发表在Cancers的研究将ZA包裹在球形聚合物纳米颗粒的水核中，形成ZA-SPNs纳米颗粒。用该纳米颗粒可高效诱导Vδ2 T细胞增殖、活化、肿瘤浸润，以及细胞毒性。该研究结果代表了纳米ZA用于CRC患者免疫治疗的第一步。

结直肠癌 Vδ2 T cells zoledronic acid polymeric nanoconstruct anti-tumor immunity

结直肠癌

靶向结直肠癌干细胞的抗菌剂AM404

促进肿瘤的炎症与结直肠癌（CRC）的发展密切相关。然而，在癌症干细胞（CSC）强制分化后，调控抗癌治疗效力的抗生素、抗菌药物和信号通路尚未完全确定。最新发表在Cancers的研究通过筛选NIH临床采集的抗菌抗炎小分子药物库，用以靶向结直肠癌干细胞样细胞（CRC-SC）的分化，确定具有抗菌活性的对乙酰氨基酚代谢物AM404作为潜在候选药物，并揭示了AM404改变FBXL5癌基因介导耐药和CRC侵袭的分子机制。

结直肠癌 AM404 Cancer stem cells colonosphere CRC

结直肠癌

国内团队：表观遗传如何调控肿瘤浸润T淋巴细胞

肿瘤反应性CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一种能够特异性识别和破坏肿瘤的T细胞亚型。了解肿瘤反应性CD8+ T细胞的调节机制具有重要的治疗意义。然而，这种T细胞亚型的DNA甲基化状态尚未被阐明。来自北京大学的张泽民、任仙文以及北京世纪坛医院的彭吉润研究团队近日在Genome Biology发表最新研究，支持DNA甲基化参与肿瘤反应性和旁观者CD8+ TILs的形成，并为开发新的DNA甲基化标志物和未来的治疗提供了宝贵资源。

结直肠癌 colorectal cancer Tumor-reactive T cells Bystanders Transcriptome

结直肠癌

国内团队：大肠癌新型药物递送系统

生物可降解聚合物常被用作药物载体，递送抗癌药物。然而，聚合物药物载体的一个限制是它们不直接涉及治疗过程。来自中山大学第七附属医院吴钧和Yang Kang研究团队在Advanced Functional Materials发表的最新研究，利用熊果酸缩聚物（PUA）自组装成纳米粒子，作为抗癌药物的递送系统，如递送紫杉醇（PUA-NPs@PTX），可有效提高荷瘤小鼠抗肿瘤能力。该药物递送载体PUA‐NPs自身具有抗癌活性，可协同抗癌药物产生抗癌效应，且无明显系统毒性。

结直肠癌 Cancer therapy drug delivery Nanoparticles poly(ursolic acid)